HFpEF概述

• 疾病定义：左心室射血分数≥50%的心力衰竭，属于高度异质性临床综合征，左心室舒张功能异常可由心血管、代谢、肺、肾、老年相关疾病共同导致
• 流行病学：全球心衰患者超6000万，HFpEF患病率相对HFrEF每年升高1%
• 整体治疗原则：所有无禁忌患者均需使用钠-葡萄糖共转运蛋白2（SGLT2）抑制剂，在此基础上根据患者表型制定个体化治疗方案

HFpEF通用治疗方案

SGLT2抑制剂

• 循证证据：
  • EMPEROR-Preserved试验显示恩格列净降低首次心衰住院/心血管死亡复合终点风险21%，减少总心衰住院事件，延缓估算肾小球滤过率下降，改善生活质量，获益与是否合并糖尿病、性别无关
  • DELIVER试验显示达格列净显著降低首次心衰住院/心血管死亡复合终点风险，改善生活质量，获益在全LVEF范围一致
• 适用人群：所有无禁忌的HFpEF患者
• 不良反应：少见，包括泌尿生殖道感染，极罕见正常血糖酮症酸中毒
• 禁忌：存在正常血糖酮症酸中毒诱因（急性胃肠炎、胰岛素泵故障）或酮症酸中毒病史患者禁用；eGFR<20ml/min/1.73㎡患者不建议启用

盐皮质激素受体拮抗剂（MRA）

• 循证证据：TOPCAT试验显示螺内酯未降低心血管死亡、心脏骤停复苏或心衰住院复合终点，仅减少首次心衰住院发生率，不同地区结果差异大，疗效尚不明确，有待SPIRIT-HF、SPIRRIT试验进一步验证
• 应用建议：可在权衡获益与高钾血症等副作用风险后考虑使用

运动治疗

• 获益：可提高最大运动能力、心肺适能，改善生活质量
• 现有研究局限：样本量≤100例，干预周期≤24周，最佳运动方式尚不明确，高强度间歇训练获益未优于中等强度持续训练
• 应用建议：所有可耐受的HFpEF患者推荐规律运动

原发性HFpEF常见表型及管理要点

年龄相关表型

• 年轻患者（<65岁，占比40%）：男性、黑种人/亚洲人居多，糖尿病、肥胖患病率高，合并症负担低，生活质量更差，心血管死亡占比高，猝死为常见死亡原因
• 老年患者：白人女性居多，高血压、心房颤动、慢性肾功能不全患病率高，合并症负担重，非心血管死亡为主要死亡原因
• 管理要点：无需因年龄调整治疗方案，老年多合并症患者需监测高钾血症、容量 depletion等不良反应，SGLT2抑制剂获益及安全性不受年龄影响

性别相关表型

• 女性患病特点：更易患HFpEF，与心肌及心血管结构特征（心室腔更小、室壁更厚、舒张顺应性更低、动脉僵硬度更高）、绝经后激素缺乏、特有合并症（自身免疫病、子痫前期、乳腺癌及相关治疗）相关
• 预后差异：女性心衰症状更重、生活质量更差，但全因、心血管及非心血管死亡率更低
• 治疗注意：SGLT2抑制剂获益不受性别影响，沙库巴曲缬沙坦在女性中潜在获益需进一步研究验证

2型糖尿病（T2DM）相关表型

• 患病率：临床试验中已知T2DM患病率27%~43%，新诊断T2DM患病率约20%，不同地区存在差异（欧洲29%、美国45%、亚太地区44%~57%）
• 疾病影响：T2DM独立增加HFpEF患者的心衰住院、全因及心血管死亡风险，通过糖脂代谢异常、炎症、纤维化、内皮功能异常等机制导致心肌舒张功能障碍
• 管理要点：SGLT2抑制剂可降低T2DM患者的心衰住院、心血管事件、终末期肾病及心血管死亡风险，为合并T2DM的HFpEF患者首选治疗

肥胖相关表型

• 疾病影响：为HFpEF主要危险因素，腰臀比升高与左心室功能恶化相关，合并肥胖的HFpEF患者更年轻，外周水肿、端坐呼吸更明显，NYHA分级更高、生活质量更差、6分钟步行距离更短
• 管理要点：所有患者推荐生活方式调整、饮食控制及运动；可考虑使用司美格鲁肽、替尔泊肽减重；减重手术暂不专门推荐用于HFpEF患者，缺乏临床研究证据

睡眠呼吸暂停相关表型

• 疾病影响：在HFpEF患者中高发，与生活质量差、生存率降低相关
• 治疗现状：无常规药物治疗方案，正压气道通气治疗在HFrEF患者中研究结果不一致，HFpEF人群缺乏大规模试验，小样本研究显示自适应伺服通气可改善舒张功能、降低BNP、减少6个月内心血管事件

高血压相关表型

• 疾病特点：为HFpEF最常见的合并症，患病率达72%，通过左心室肥厚、心肌纤维化、舒张功能异常等机制促进HFpEF发生发展
• 管理要点：
  • 降压治疗可降低心衰发生风险，推荐收缩压目标<130mmHg，老年HFpEF患者收缩压<120mmHg可能与不良预后相关
  • 降压药物可选择ACEI/ARB、β受体阻滞剂、MRA，LVEF<60%患者可考虑用ARNI替代ACEI/ARB，合并症需作为药物选择参考
  • 推荐生活方式调整，包括适度限盐、体重控制、规律中等强度运动

合并症管理

• 动脉低血压
  • 低收缩压的HFpEF患者死亡及住院风险更高，与风险呈U型曲线关系
  • 低血压可能成为医生启动SGLT2抑制剂等治疗的障碍，但SGLT2抑制剂在研究覆盖的全血压范围内，对心血管住院、心血管死亡及肾功能保护的效果稳定
• 肺动脉高压
  • HFpEF患者患病率研究数据差异大，范围31%-83%
  • 合并该症患者多为高龄、有高血压病史，E/e'比值、左心房容积更高，预后更差
  • 多数为孤立性毛细血管后型，提示HFpEF严重程度，此类患者对肺血管扩张剂无应答；合并或孤立性毛细血管前受累患者，使用磷酸二酯酶抑制剂短期可改善血流动力学、右心室功能及运动耐量，长期疗效不明确，现有指南无相关推荐
• 慢性阻塞性肺疾病（COPD）
  • HFpEF患者中患病率约14%，合并COPD会使HFpEF风险升高2倍
  • 二者关联机制包括全身炎症、内皮功能障碍、肺动脉高压、左心室舒张充盈受损等
  • 合并COPD的HFpEF患者生活质量更差，死亡率、心衰住院风险更高，且症状易与HFpEF混淆，增加误诊可能
  • 心脏选择性β受体阻滞剂在合并COPD的心血管病患者中使用安全，还可能减少COPD急性加重；吸入β肾上腺素能激动剂短期可改善肺血管储备，COPD治疗药物长期效果不明确
• 慢性肾脏病（CKD）
  • 约50%的HFpEF患者合并CKD，eGFR下降、CKD分期进展与死亡、心衰住院风险升高相关
  • 二者相互影响：CKD通过高血压、代谢异常、炎症、内皮功能障碍等促进心肌僵硬、肥厚、纤维化；HFpEF的血流动力学异常、神经激素激活会损伤肾功能
  • RAAS抑制剂、螺内酯会增加HFpEF患者肾功能恶化风险；SGLT2抑制剂、沙库巴曲缬沙坦可延缓eGFR下降，减少肾脏事件
• 铁缺乏
  • HFpEF患者患病率50%-75%
  • 与最大摄氧量降低、呼吸困难更明显、6分钟步行距离缩短、健康相关生活质量下降相关，与住院、死亡的关联尚不明确
  • 目前静脉补铁对HFpEF的获益正在研究中
• 冠状动脉疾病（CAD）
  • 阻塞性心外膜CAD患病率35%-76%，近半数患者无症状或相关病史，合并患者左心室功能恶化风险、死亡率更高，完全血运重建可改善预后
  • 冠状动脉微血管功能障碍（CMD）患病率71%-91%，与心肌纤维化、舒张功能障碍更严重、预后更差相关
  • 二者是HFpEF潜在治疗靶点，血运重建的长期安全性和有效性仍需随机研究验证
• 心房颤动
  • HFpEF患者患病率可达50%，二者关联机制包括心房压力升高、心肌细胞及成纤维细胞重构、心房纤维化、炎症等，心房颤动可增加HFpEF患者心衰住院风险
  • 现有房颤节律控制相关试验并非针对HFpEF人群，结果外推需谨慎，相关针对性研究正在开展
• 高静息心率
  • 窦性心律的HFpEF患者全因死亡风险随静息心率升高而增加，心房颤动患者无此关联
  • β受体阻滞剂、伊伐布雷定用于HFpEF未显示明确获益，SGLT2抑制剂的疗效在全心率范围内保持稳定
• 变时功能不全
  • 是HFpEF患者运动耐量受损的重要原因，β受体阻滞剂会减弱运动时的变时反应，停用β受体阻滞剂可提升患者功能储备及摄氧量
  • β受体阻滞剂不推荐常规用于所有HFpEF患者，合并高血压、缺血性心脏病等表型的患者可考虑使用；频率适应性心房起搏无法改善患者运动耐量
• 心房功能性二尖瓣反流
  • HFpEF患者患病率可达50%，合并患者临床预后更差，同时合并心房颤动的患者左心房更大、死亡率更高
  • 二尖瓣干预的获益尚未在该人群中充分研究
• 功能性三尖瓣反流
  • HFpEF患者患病率约20%，与不良预后、心衰住院后残余充血相关
  • 经皮治疗可能使患者获益，但证据有限，需进一步研究确认
• 恶病质与肌少症
  • HFpEF患者因高龄、合并症多、体力下降，更易出现恶病质、肌少症、衰弱，均与不良预后相关
  • 衰弱不影响SGLT2抑制剂在射血分数降低的心衰中的获益，在HFpEF中是否影响治疗应答尚不明确，该类人群的治疗方案仍需研究

特殊亚型诊疗

• 极高射血分数（>65%/70%）亚型
  • 死亡率与LVEF呈U型关系，LVEF>70%的患者死亡率与LVEF35%-40%的患者相近
  • 需明确病因，包括贫血、感染、甲亢、二尖瓣反流、高血压、心动过速、左心室肥厚，以及肥厚型心肌病、法布里病、心脏淀粉样变等，针对性开展影像学、活检、实验室检查
  • 针对病因可选择对应的特异性治疗，如肥厚型心肌病使用心肌肌球蛋白抑制剂、法布里病使用酶替代治疗、心脏转甲状腺素蛋白淀粉样变使用tafamidis等
• LVEF 50%-55%亚型
  • 属于临界降低范围，预后比LVEF正常的患者更差
  • 螺内酯、沙库巴曲缬沙坦、恩格列净对该人群的治疗获益更显著
• 肿瘤相关HFpEF亚型
  • 蒽环类、抗血管生成靶向药、卡非佐米、BCR-ABL融合抑制剂、免疫检查点抑制剂、胸部放疗等肿瘤治疗手段，可通过损伤心肌、血管、代谢功能增加HFpEF风险
  • 接受肿瘤相关治疗的患者建议进行心血管评估及超声心动图检查，早期发现舒张功能障碍，诊断需排除可逆性疾病
  • 治疗原则与普通人群HFpEF一致，但该类人群被排除于既往大型HFpEF试验外，SGLT2抑制剂等药物的疗效和安全性缺乏针对性证据

继发性HFpEF（HFpEF类似疾病）管理

• 限制性心肌病
  • 常见病因包括浸润性疾病（淀粉样变、糖原贮积病）、心内膜心肌纤维化、胸部放疗、铁过载、嗜酸性粒细胞性心肌病，部分为特发性
  • 诊断需结合心脏磁共振，必要时行心内膜心肌活检；治疗以利尿剂缓解充血症状为主，β受体阻滞剂常不耐受
  • 转甲状腺素蛋白淀粉样变（ATTR）是重要病因，HFpEF合并左心室肥厚患者中ATTR野生型占13%，无左心室肥厚患者中占5%，疑诊患者可行二膦酸盐 tracer 显像筛查；tafamidis可降低该类患者发病及死亡风险，更多新药及联合治疗仍在研究中
• 肥厚型心肌病
  • 梗阻性肥厚型心肌病是多数患者HFpEF的病因，非梗阻性肥厚型心肌病导致约10%的HFpEF，二者合并预后更差
  • 治疗包括通用HFpEF治疗，以及针对肥厚型心肌病的治疗：症状患者使用非血管扩张性β受体阻滞剂、维拉帕米、丙吡胺、mavacamten；症状持续或梗阻严重者考虑室间隔切除术、酒精消融；高猝死风险患者植入埋藏式心脏复律除颤器
• 缩窄性心包炎
  • 危险因素包括心包炎病史、胸部放疗、创伤、心脏手术、结核、恶性肿瘤、结缔组织病等
  • 超声心动图特征包括呼吸相关室间隔偏移、二尖瓣环e'速度升高或正常、肝静脉呼气期舒张期血流明显逆转
  • 治疗包括利尿剂，严重病例使用抗炎药物，必要时行心包切除术
• 瓣膜性心脏病
  • 是继发性HFpEF最常见病因，左心瓣膜狭窄或反流导致心室/心房负荷增加；其中低梯度主动脉狭窄（<40mmHg）的保留射血分数亚型（矛盾性低梯度）表现类似HFpEF，高发于老年、女性、糖尿病/高血压人群
  • 早期干预、靶向治疗可逆转心衰、改善预后

总体治疗原则

• 基础治疗：SGLT2抑制剂联合利尿剂作为HFpEF的基础治疗
• 个体化治疗：根据患者性别、BMI，以及是否合并2型糖尿病、高血压、COPD、心房颤动、CAD等情况，选择额外干预措施，优化临床结局，避免无效用药